La merveilleuse ingéniosité des bactéries

deinoccocus-radiodurans-coloniehttp-_nature-extreme.psyblogs.net_2011_04_organismes-polyextremophiles.html

Voilà bientôt cinq ans que nous travaillons avec des biologistes, et le moins que l’on puisse dire c’est que nous avons appris des tas de choses… Et parmi les organismes vivants qui nous ont le plus intrigué, la palme revient aux bactéries. Les bactéries sont fantastiques, capables d’une ingéniosité qu’on ne saurait imaginer. Voici quelques exemples étonnants de ce qu’elles sont capables de faire.

Alors que notre organisme, mais aussi celui de la plupart des êtres vivants, est formé de multiples cellules qui peuvent travailler les unes pour les autres, les bactéries sont des organismes « unicellulaires ». A priori, la lutte est très, très inégale… et pourtant, ces bactéries unicelllulaires existent depuis des milliards d’années, elles ont survécu lorsque les dinosaures se sont éteints, et elles survivront à l’espèce humaine très probablement.

Ce qui confère aux bactéries cette résistance à toute épreuve, c’est un cycle de renouvellement des générations très court. Alors que chez l’homme on passe d’une génération à la suivante en une vingtaine d’années, chez la bactérie cela s’effectue en quelques dizaines de minutes. Chaque nouvelle génération est génétiquement légèrement différente de la précédente, et de par la sélection naturelle Darwinienne les générations successives de bactéries s’adaptent très rapidement à leur environnement, et développent des propriétés étonnantes.

Décrire en détail le fonctionnement des bactéries demanderait une expertise que nous n’avons pas, mais il nous a semblé intéressant de vous parler ici de quelques-unes des propriétés bactériennes les plus remarquables qui nous ont été relatées par ceux qui les étudient au quotidien.

Comment les bactéries utilisent les ressources cellulaires à leurs fins

La plupart des bactéries trouvent refuge dans d’autres cellules, dont elles utilisent les ressources (nutriments, machinerie de reproduction de l’ADN … etc) pour se multiplier et prospérer. L’étude des interactions entre ces cellules « hôtes » et les bactéries pathogènes  est cruciale pour la compréhension de nombreuses maladies et infections, et le développement de traitements efficaces. C’est pourquoi de nombreuses équipes de recherche travaillent sur ce sujet de par le monde.

Pour pouvoir pénétrer dans une cellule hôte, une bactérie doit passer à travers la membrane protectrice qui entoure la cellule. Bien que la membrane soit légèrement poreuse, ce qui permet à la cellule d’échanger des molécules et des ions avec le milieu extracellulaire, la bactérie est trop grosse pour traverser incognito. Pour ingérer de gros objets les cellules ont recours à des mécanismes spécifiques : la phagocytose, et la macropinocytose. La phagocytose est par exemple utilisée par les cellules du système immunitaire pour nous débarrasser des pathogènes ; la cellule colle d’abord sa membrane sur le pathogène, jusqu’à l’envelopper complètement dans une « bulle » de membrane, qu’elle engloutit et détruit en y injectant, entre autres, des produits acides (voir Figure 1, gauche).  Lors de la macropinocytose, la cellule se déforme également et forme sa bulle de membrane de manière aspécifique autour d’un certain volume de milieu extracellulaire (similairement au schéma montré sur la Figure 1, droite), sans cibler un élément particulier de ce milieu contrairement à l’ingestion d’un pathogène. Dans les deux cas, la déformation de la membrane cellulaire nécessaire à la formation de la bulle nécessite l’action mécanique du squelette cellulaire (voir Tous les chemins mènent au pôle).

bacterie invasion

Figure 1. Gauche: Schéma montrant la capture par phagocytose d’une bactérie (parfois déclenchée par la bactérie elle même pour envahir la cellule). Les protéines de surface du pathogène (vert) se lie aux protéines de surface de la cellule (les récepteurs, violets), ce qui déclenche la croissance du squelette cellulaire (actin, orange) et en conséquence, la formation d’excroissances de membrane (gris) qui enveloppent progressivement la bactérie à la manière d’une fermeture éclair. Droite: La Salmonella ne possédant pas de protéines pouvant se lier aux récepteurs de l’hôte, elle doit injecter des protéines (bacterial effectors) directement dans la cellule hôte pour provoquer la formation d’excroissances de membrane, à la manière de la macropinocytose. Schéma tiré de http://jcb.rupress.org/content/195/1/7.full#ref-26

Mais revenons-en aux bactéries : comment faire pour envahir une cellule qui ne souhaite pas vous ingérer ? Salmonella enterica,  plus connue sous le nom de salmonelle, a trouvé une combine pour des cellules non-phagocytiques de la paroi intestinale. Lorsqu’elle est à proximité d’une cellule dans laquelle elle veut pénétrer, elle sécrète des protéines particulières qu’elle a elle-même fabriquées (pentagones verts sur la Figure 1, droite) directement à l’intérieur de la cellule cible. Ces protéines imitent certaines fonctions de protéines endogènes de la cellule hôte, qui ne contrôle plus alors sa machinerie moléculaire à proximité du contact avec la bactérie (plus de détails ici). En particulier, les protéines bactériennes injectées stimulent l’élongation du cytosquelette et la formation d’excroissances de membrane chez la cellule hôte.  De cette manière, la bactérie « s’auto-enveloppe » d’une bulle de membrane cellulaire pour pouvoir pénétrer incognito (voir Figure 1, droite).

Similairement, certaines souches d’Escherichia Coli pénètrent leurs cellules hôtes en stimulant une certaine forme de phagocytose, qui est déclenchée par des récepteurs à la surface de la membrane des phagocytes (voir Figure 1, gauche). Ces récepteurs sont des sortes de capteurs biochimiques qui reconnaissent les éléments extérieurs à la cellule. Cependant, toutes les cellules ne possèdent pas ces récepteurs, qui sont spécifiques aux cellules dont la fonction est effectivement de phagocyter des pathogènes. Pour contourner ce problème, ces souches d’E.Coli transportent leurs propres récepteurs, qu’elles injectent dans la cellule cible afin de pouvoir se faire reconnaître et de stimuler leur propre internalisation.

Une fois entrée dans une cellule hôte, la bactérie a besoin de s’y déplacer pour trouver des nutriments entre autres. De nombreuses bactéries possèdent des flagelles, semblables aux filaments d’une méduse, qu’elles agitent pour se déplacer.  Cependant, certaines bactéries en sont dépourvues : comment font-elles pour atteindre leurs objectifs dans la cellule hôte ?

La bactérie Listeria monocytogene possède des flagelles, qui permettent sa mobilité à température ambiante, cependant ses flagelles sont inefficaces à 37°C, donc par exemple dans notre corps. Lorsqu’elle a envahi une cellule hôte, listeria doit donc trouver un autre moyen de locomotion. Et c’est encore le squelette cellulaire qui va remplir cette fonction ! Grâce à une protéine appelée ActA présente à sa surface, Listeria stimule la polymérisation de l’actine, à savoir la croissance du squelette cellulaire. Comme la protéine en question est présente en plus grande quantité sur un côté de la bactérie que sur l’autre, Listeria se retrouve poussée par les « os » de la cellule en pleine croissance plus d’un côté que de l’autre, et entre ainsi en mouvement… En contrôlant donc la distribution d’ActA à sa surface, listeria peut se diriger dans différentes directions, en explorer tous les recoins de la cellule hôte, comme nous pouvons le voir sur la Figure 2.

listeriaFigure 2. Bactéries Listeria (bleu), propulsées par le cytosquelette d’actine (marqué en vert) au sein d’une cellule hôte. Image de microscopie de fluorescence, tirée de http://jcb.rupress.org/content/165/2/233

Imaginez vous sur un voilier, par une mer d’huile, absolument calme… La listeria serait capable de titiller la mer pour y faire des vagues afin de la pousser dans la direction de son choix. C’est fascinant…

Une fois que la bactérie s’est multipliée et a épuisé les ressources de la cellule hôte, il faut qu’elle puisse s’en échapper pour aller coloniser une autre cellule. Parmi les nombreux stratagèmes que les différents microorganismes pathogènes peuvent utiliser, il en est un particulièrement épatant. Le parasite responsable de la malaria chez l’homme, Plasmodium falciparum, n’est pas à proprement parler une bactérie, mais c’est également un pathogène unicellulaire, ce pourquoi nous l’avons inclus dans cet article.  Pour s’échapper d’une cellule qu’il a épuisée, le Plasmodium falciparum perce un petit trou dans la membrane cellulaire (voir Figure 3). Il pourrait alors se contenter d’attendre que le trou s’agrandisse alors que la cellule se vide de son contenu et disparaisse complètement. Mais il fait mieux : il utilise l’élasticité de la membrane cellulaire pour se propulser vers une nouvelle cellule à infecter. Plus précisément, en agissant sur la composition chimique de la membrane, le parasite inverse la courbure spontanée de celle-ci au voisinage du trou. De cette manière, la membrane de la cellule commence à s’enrouler sur elle même, comme un col roulé qu’on enroulerait encore, et encore…  Le déformation se propage jusqu’à arriver au fond de la cellule qui, lorsqu’il voit sa courbure changer sous l’effet de la déformation produit une force élastique qui propulse les parasites loin de la cellule complètement ouverte. Ceux qui ont grandit dans les années 90 reconnaîtront un mécanisme physique très proche de celui qui faisait sauter les « puces » en plastique dans les cours d’école !

redbloodcellmembranedynamicsegressFigure 3. Images de microscopie d’interférence de contraste, montrant l’ouverture d’une cellule infectée par Plasmodium falciparum, au cours du temps (de gauche à droite et de bas en haut). La cellule en question se situe au centre de chaque image. Les parasites sont les « grumeaux » visibles, et autour de l’amas de parasites on distingue la membrane cellulaire, dont la forme est schématisée en rouge sous chaque image. La membrane s’ouvre puis s’enroule sur elle même, produisant un effet élastique qui propulse les parasite vers de nouvelles cellules à infecter.

L’étude de ces différentes bactéries et de leurs interactions avec différents types de cellules hôtes, outre son intérêt évident pour les applications médicales, a permis (et permet encore) de mieux comprendre le fonctionnement de ces dernières.

Survie dans des environnements extrêmes

Les bactéries peuvent survivre dans des environnements parfois très hostiles. A notre grand désarroi, nombreuses sont les bactéries qui peuvent se développer dans l’estomac, malgré l’acidité importante du milieu.

En 2012, des chercheurs américains ont découvert l’existence de bactéries vivant dans un lac salé de l’Antarctique, le lac Vida, sans lumière ni oxygène sous 20m de glace dans une eau dont la salinité dépasse les 20% et la température avoisine les -13°C. A l’inverse, Methylacidiphilum fumariolicum ne peut se développer qu’à des températures supérieures à 50°C et dans un milieu acide, conditions réunies dans les mares de boues volcaniques (solfatares), que l’on peut trouver en Italie ou en Islande par exemple. Ces bactéries utilisent des éléments chimiques qui ne sont en général pas utilisés par les autres organismes vivants, et développent ainsi une forme de vie particulière, adaptée à leur environnement.

La palme de la résistance aux conditions extrêmes revient cependant à  Deinococcus radiodurans (Figure de couverture), bactérie dite « poly-extrêmophile ». En plus de résister à une acidité ou une température élevée et à certains produits chimiques très agressifs (l’eau oxygénée par exemple), elle peut survivre à une forte radioactivité (plus de 1000 fois la dose qu’un être humain pourrait supporter), aux ultraviolets et aux radiations ionisantes. Pourtant, les rayonnements en tout genre ont sur l’ADN de la bactérie le même effet que sur le nôtre : ils provoquent des mutations, qui altèrent le bon fonctionnement de la cellule. Si Deinococcus radiodurans résiste à ces rayonnements, c’est qu’elle possède un système de réparation de l’ADN extrêmement efficace, qui lui permet même de reconstituer un ADN qui serait fragmenté en petits segments… L’équivalent bactérien d’une résurrection en quelque sorte.

Au delà de la simple curiosité, ces exemples prouvent que la vie peut se développer dans des environnements extrêmes, similaires à ceux auxquels on peut s’attendre ailleurs dans notre système solaire et au delà. L’étude de ces systèmes extraordinaires offre également des perspectives à la recherche médicale en cancérologie, dans la mesure où, par exemple, la réparation de l’ADN chez ces bactéries est plus efficace que chez l’homme.

L’organisation collective des bactéries : de la coopération à l’altruisme

Même si les bactéries fascinent par leurs propriétés individuelles, c’est leur comportement collectif qui excite les chercheurs actuellement. Sous certains aspects, elles adoptent une forme d’intelligence sociale, qui leur permet d’être plus fortes à plusieurs qu’elles ne le sont individuellement.

Une étude parue en 2013 a par exemple mis en évidence un mécanisme étonnant par lequel les bactéries Burkholderia cenocepacia, responsables d’infections pulmonaires, développaient leur résistance aux antibiotiques.

En cultivant une souche de cette bactérie sensible à l’antibiotique polymyxine B en présence d’une souche génétiquement résistante à cet antibiotique, les chercheurs Canadiens ont constaté une amélioration de la résistance de la souche sensible. Encore plus étonnant, les B. cenocepacia semblent aussi pouvoir transmettre leur résistance aux antibiotiques à d’autres espèces bactériennes.  Cette découverte apporte une éclairage nouveau sur le problème médical posé par les infections multiples simultanées qui peuvent toucher des patiens immunodéprimés entre autres.

Mais comment les bactéries peuvent-elles se transmettre la résistance aux antibiotiques ?

Dans cette étude, les chercheurs ont mis en évidence que les bactéries résistantes sécrètent deux protéines, la putrescine et une protéine peu connue nommée Ycel, qui se lient à la bactérie non résistante et directement à l’antibiotique respectivement. Les liaisons réduisent très probablement l’efficacité de l’antibiotique dans la mesure où celui-ci se lie alors plus difficilement aux bactérie cibles. D’autres études, plus anciennes, ont montré que la résistance aux antibiotiques peut se transmettre entre bactéries par « échange de gènes », processus par lequel des bactéries d’espèces différentes s’échangent du matériel génétique utile, et ainsi s’échangent des capacités liées à ce matériel génétique.

La coopération inter-bactérienne atteint son paroxysme dans les biofilms, des couches organisées de bactéries qui se développent sur les surfaces, et en particulier à la surface des instruments médicaux et hospitaliers. Comment se forment ces films ? Lorsqu’elles adhèrent à une paroi, les bactéries ont tendance à se regrouper. Et, aussi surprenant que celà puisse paraître, elles font le décompte des troupes en présence ! Bien sur, les bactéries ne savent pas compter au sens où nous l’entendons. Cependant, elles sécrètent dans leur environnement des signaux moléculaires appelés « auto-inducteurs », auxquels elles sont elles-mêmes sensibles. Ce sont des sortes de molécules « messager » qui transmettent des informations entre différentes cellules de bactérie. Lorsque la densité de bactéries dans un espace restreint est faible, les molécules messager sécrétées se « perdent » dans l’environnement par diffusion, comme une goutte de sang disparaît dans une grande bassine d’eau. Cependant, lorsque le nombre de bactéries en présence augmente le niveau du signal moléculaire peut dépasser un certain seuil, dit de « détection de quorum » (ou QS, de l’anglais Quorum Sensing), au delà duquel le signal déclenche chez chaque bactérie présente un comportement identique. Ainsi, les bactéries adoptent un comportement collectif, social. Bien entendu, le type de signal moléculaire, la nature du comportement collectif post- détection de quorum … dépendent de l’espèce de bactérie en présence, mais le mécanisme en lui même est commun à de nombreuses espèces.

Et en particulier, lorsque le seuil de détection de quorum est dépassé, les bactéries sécrètent une matrice extracellulaire adhésive et protectrice, formée de polymères, et équipée de canaux assurant l’alimentation de la colonie : le biofilm est né. Les antibiotiques sont pratiquement inefficaces contre ces colonies bactériennes très organisées. La bactérie Yersinia pseudotuberculosis est même capable de former un biofilm sur la surface de Caenorhabditis elegans, un ver beaucoup plus grand que la bactérie et formé de plus de 900 cellules (voir cette référence).

Enfin, les bactéries sont également capables d’altruisme. Lorsque certaines souches de E. Coli sont infectées par un virus, elles déclenchent leur propre programme de mort cellulaire, bloquant ainsi la réplication du virus (voir ces références pour plus de détails). En d’autres termes, se sachant malades, elles se suicident pour protéger le reste de la colonie. Ce faisant, elles sécrètent également des substances qui réduisent l’état de stress des autres bactéries et augmente ainsi leurs chances de survie. Ainsi, le sacrifice de quelques membres de la colonie aurait même un effet global positif sur le développement de celle ci. E. Coli est donc une très, très bonne copine…

Utiliser les bactéries ?

Comment tirer parti de ces propriétés extraordinaires des bactéries ? En améliorant notre connaissance des signaux biologiques utilisés par les bactéries, il devient petit à petit possible de les reprogrammer pour utiliser les propriétés bactériennes à notre avantage. Une équipe de l’Université du Maryland dirigée par le Dr. William E. Bentley développe en laboratoire une bacteria intelligente, capable de détecter et de combattre d’autres agents infectieux. Plus précisément, les chercheurs ont tout d’abord déterminé avec précision, grâce à l’étude de la structure des protéines « messager » sécrétées par E. Coli durant la détection de quorum et des protéines LsrR, cibles du signal, comment la réponse bactérienne au signal QS était activée, au niveau moléculaire. LsrR est une protéine qui, en se fixant à l’ADN, empêche la production par la bactérie des récepteurs du signal QS. Lorsque LsrR se lie à une protéine messager, elle ne peut plus inhiber la production de récepteurs du signal QS et celui-ci est alors amplifié (plus de récepteurs = plus de sensibilité aux protéines messager extracellulaires…). Les chercheurs ont ensuite isolé deux versions structurellement modifiées de la protein LsrR, l’une dont la réponse au signal de détection de quorum est amplifiée (eLsrR) et l’autre dont la réponse est inversée (aLsrR). En d’autres termes, la protéine modifiée aLsrR réprime le développement de la bactérie en présence d’une forte population, comme c’est le cas dans un biofilm, et au contraire a tendance à stimuler la croissance bactérienne en l’absence de « voisines ». Ainsi, une bactérie artificielle dotée de la protéine aLsrR, similaire à celles utilisées par l’équipe de William Bentley, serait capable d’envoyer un message « négatif » aux bactéries de la colonie « cible » en diminuant l’amplitude du signal QS.

A terme, ce type de recherche a pour but de développer en laboratoire des bactéries capables, grâce à la détection de quorum, de localiser un foyer infectieux et le détruire, telles des drones cellulaires.

Les propriétés remarquables des bactéries peuvent donner lieu à diverses autres applications. Cet article en détaille quelques unes, cependant si jamais au cours de vos recherches vous découvrez comment l’homme utilise (ou pourrait utiliser) à son avantage les propriétés bactériennes, n’hésitez pas à nous en faire part ici même !

De par leur créativité et leur incroyable adaptabilité à l’environnement, les bactéries démontrent une certaine forme d’intelligence. De ce fait, elles nous passionnent, et nous espérons qu’à la lecture de cet article elles auront également suscité votre intérêt…

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